La bula Summis desiderantes affectibus
Preocupado por la brujería, promulga, el 5 de diciembre de 1484, la bula Summis desiderantes affectibus en la que reconoce su existencia, derogando así el Canon Episcopi de 906 donde la Iglesia sostenía que creer en brujas era una herejía. Envía a Alemania a los inquisidores Heinrich Kramer y Jacob Sprenger ("el apóstol del rosario") donde se realizará la que es considerada como la primera “caza de brujas” de la historia. Esta bula papal será la base para que los dominicos publiquen, en 1487, la obra Malleus Maleficarum o "Martillo de las brujas" que aunque nunca ha sido reconocida por la Iglesia se convertirá en el texto básico para la descripción, caza, enjuiciamiento, tortura, quema, condena y castigo de las brujas.
En 1486 prohibió la lectura de las cuatrocientas proposiciones de Pico della Mirandola por considerarlas heréticas.
Apegado al partido aragonesista, cuyo principal interlocutor en la Curia era el cardenal Rodrigo Borgia, futuro papa Alejandro VI, continuó como su antecesor impulsando la Inquisición en los reinos de Castilla y Aragón, nombrando en 1487 a Tomás de Torquemada como gran inquisidor de España. Aquel mismo año, concedió al embajador castellano, el Gran Tendilla, la continuidad y ampliación de la bula de Cruzada como ayuda financiera en las guerras contra el reino nazarí de Granada.
La conquista de Granada a manos de los reyes Isabel y Fernando hizo que el Papa les concediera el título de “Católica majestad”, con lo que a partir de entonces fueron conocidos como los Reyes Católicos.
Su pontificado estuvo caracterizado por el nepotismo, llegando a nombrar cardenal a su propio nieto, cuando este tenía tan solo 13 años de edad.
Falleció el 25 de julio de 1492.
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